La primera población que los españoles establecieron en territorio venezolano fue la ciudad de Nueva Cádiz, en la isla de las perlas, Cubagua, la cual se consolidó, realmente, a partir de 1523, una vez que Jácome de Castellón pudo ubicar una fortaleza en Cumaná, en la boca del río Manzanares, y así asegurar parte del abastecimiento de la ciudad.
Esta pequeña Isla fue utilizada para la explotación inhumana de nuestros indígenas en el negocio perlífero. Bartolomé de la Casas en su oportunidad denunció aquellas tropelías: "Es, pues, la vida de los indios que se traen para pescar perlas, no vida, sino muerte infernal, y es ésta: llevándolos en las, que son sus barquillos, y va con ellos un verdugo español que los manda"
"Llegados en la mar alta, tres y cuatro estados de hondo, mandan que se echen al agua; zambullénse y van hasta el suelo y allí cogen las ostras que tienen las perlas. Algunas veces se zambullen y no vuelven jamás a salir, o porque se ahogan de cansados y sin fuerzas y por no poder resollar, o porque algunas bestias marinas los matan o tragan".
En la medida que se fue consolidando el negocio de la obtención de la perla, Nueva Cádiz fue tomando característica de pueblo organizado. A partir de 1525, y a pesar de lo difícil que era vivir allí sin agua dulce y sin ningún árbol dado que las condiciones de la tierra lo hacían imposible, Cubagua existió hasta 1543 cuando los españoles deciden abandonarla, después de haber acabado con las perlas de su lecho marino.
