El próximo destino bélico de Simón Bolívar fue Santa Marta, Nueva Granada, ciudad controlada por los realistas. En el trayecto tomó Ocaña y Mompox, Nueva Granada, pero no tuvo el apoyo de Cartagena para continuar su empresa liberadora. El comandante de la plaza, Manuel del Castillo, quien se había negado salir de Cúcuta para entrar a Venezuela en 1813, era opuesto a la autoridad conferida a Bolívar por la Confederación. El gobernador de Cartagena, Juan De Dios Amador, tampoco estaba presto a colaborar ni a seguir órdenes de un militar caraqueño que tildaban de pretender erigirse como dictador de la Nueva Granada. Las propuestas de avenimiento hechas por Bolívar a Castillo no dieron fruto, consumiéndose en ello el tiempo suficiente para que los realistas se reorganizasen en el Magdalena. Afrentado con libelos en su contra y disminuidas sus tropas en Mompox por las enfermedades y las deserciones, decidió tomar Cartagena sin éxito. El enclave más fortificado de Suramérica sólo podía ser conquistado con un largo asedio y un número de soldados mayor de los que disponía el Libertador.
Los hostiles cartaginenses envenenaron las aguas con animales muertos aumentado las penurias del ejército sitiador, Bolívar, sin embargo, mantuvo el sitio durante mes y medio sin parque suficiente ni escuadra. Agotados todos los canales de reconciliación con Cartagena, con los realistas concentrados en el Valle del Magdalena; tomada por éstos. Con la expedición marina de Morillo y fondeados sus barcos en las costas venezolanas. Simón Bolívar, desprovisto de recursos, renunció a su cargo de máximo comandante militar de las Provincias Unidas de la Nueva Granada en mayo de 1815: “Cartagena prefirió la guerra civil, la anarquía y la propia aniquilación, al deber de cumplir con las órdenes del Gobierno, a quien había jurado obedecer. Si yo permaneciese aquí, la Nueva Granada se dividiría en partidos y la guerra doméstica sería eterna. Retirándome no habrá más partido que el de la Patria” Simón Bolívar, en compañía de sus más cercanos compañeros, embarca con destino a Jamaica el 9 de mayo, a bordo del buque La Descouverte. El segundo exilio de Bolívar tenía una característica distinta al de 1812: la desunión y la discordia entre su oficialidad militar a reconocer su autoridad. El Bolívar de Jamaica era un hombre derrotado por las adversidades militares y políticas del año 14, tanto que consideró el suicidio en momentos de dura aflicción y vivió en sitios de humilde categoría bajo la beneficencia de Maxwell Hyslop; nunca había conocido la estrechez tan de cerca hasta ese momento.
Sin embargo, en esos siete meses y cinco días, 14 mayo-19 diciembre, de estancia en Jamaica no dejó de insistir, de escribir, de persuadir a comerciantes y mercenarios en procura de apoyo para la causa independentista. Nada logró de la administración inglesa. El quinto duque de Manchester, William Montagu, gobernador de la isla entre 1808 y 1827, se negó recibirlo. El Libertador Simón Bolívar escribe a su amigo Maxwell Hyslop el 19 de mayo y luego el 30 de octubre de 1815, en esta última carta el Libertador le confiesa: “Ya no tengo un duro, ya he vendido la poca plata que traje. No me lisonjea otra esperanza que la que me inspira el favor de Vd. Sin él la desesperación me forzará a terminar mis días de modo violento, a fin de evitar la cruel humillación de implorar auxilios de hombres más insensibles que su oro mismo” Bolívar tan sólo era en aquel tiempo un insurrecto a la deriva y sin ninguna garantía de éxito aparente, pero se atreve escribir al señor Richard Wellesley, ex ministro de relaciones exteriores, a quien dirige estas palabras: “Señor, la suerte de la América reclama imperiosamente el favor de cuantas almas generosas conocen el precio de la libertad y se glorían de defender la justicia. En usted resplandecen estas heroicas virtudes. Ud. oirá con ternura los gritos de veinte millones de víctimas. Dígnese usted a prestarme atención”.
