Santa Cruz: La primera ciudad fundada en tierra firme estuvo ubicada en territorio venezolano. Fue la de Santa Cruz, erigida por Alonso Ojeda como capitán de su gobernación del Coquibacoa, que comprendía toda la Guajira, desde el cabo de la Vela, hasta la península de Paraguaná, en Coro; en consecuencia con inclusión del golfo de Venezuela. La fundación de Santa Cruz se llevó a cabo, muy posiblemente, el 3 de mayo de 1502, que es cuando Ojeda toma posesión de su provincia, la primera organizada teóricamente para el continente. Esa primera ciudad se mantuvo en pie desde mayo hasta septiembre, cuando fue despoblada debido a las controversias del gobernador con sus asociados García de Ocampo y Juan de Vergara. El historiador Navarrete había creído ubicar esta ciudad de Santa Cruz en el puerto de Bahía Honda, al norte de la península de la Guajira. Demetrio Ramos Pérez, en investigaciones recientes, ha demostrado que la ciudad estuvo situada "en la pequeña había de los Castilletes, junto a la laguna de Cosinetas", precisamente en el actual límite entre Venezuela y Colombiagranadina. No sólo construyó una fortaleza, sino también casas.

Nueva Cádiz: Entre 1520 y 1541 Floreció en la isla de Cubagua, frente a las costas orientales de la península de Araya, una poderosa ciudad con el nombre de Nueva Cádiz. Se había poblado a partir de 1510 con una ranchería de pescadores de perlas, administrada por un teniente de alcalde nombrado por la Audiencia de Santo Domingo, Gonzalo Fernández de Oviedo da testimonio sobre la presencia de esos pobladores en el año de 1517, con estas palabras: "En aquel tiempo en la isla de Cubagua avía españoles, aunque pocos y aquéllos tenían su habitación e morada en toldos e chozas: los cuales rescataban perlas con los indios naturales de la Tierra-Firme, que a ciertos tiempos del año pasaban a la isla a aquella pesquería, para ser mantener y proveer de las cosas que los españoles por ellas les daban.

Nueva Cádiz se convierte en una ciudad autónoma, con jurisdicción propia y una organización especial paras su gobierno, es decir, fuera de la jurisdicción de una provincia, administrada por el Cabildo. La palabra "república" fue utilizada por los castellanos muy apropiadamente para señalar la autonomía de Nueva Cádiz. Su ámbito administrativo se extendió a la costa de Cumaná, donde la ciudad se proveía de agua, leña, frutos e indios para la pesca de las perlas; también a la vecina isla Margarita, granero y fronda de los cubagüenses, que serán pobladores de esa isla mayor; y, por supuesto, del islote de Coche, vecino también de Cubagua.

Cubagua es una isla de 25 km.2, desértica, sin corrientes de agua, sin árboles, con apenas hierbas para la subsistencia de conejos. Pero fue rica en ostiales, agotados en veinte años de explotación irracional, propia de la época. La ranchería de perlas de Cubagua, 1510-1520, está formada por toldos y chozas, es decir, viven prácticamente; las barcas se mueven continuamente a las bocas del río Manzanares, en la costa, a objeto de abastecer de agua a los pescadores; 1520, una rebelión indígena liquidó la población. Pero entonces surge con gran fuerza una ciudad, ordenada en calles, con plaza mayor, iglesia, convento, mercado, servicios. Las perlas pagan ese apogeo sobradamente. En 15211, el alcalde mayor de la ciudad, Francisco Vallejo, reparte solares a los vecinos, donde se construyen casas de madera y de caña importadas de Cumaná, y luego de barro y de piedra, ladrillos y tejas.

La ciudad estuvo emplazada al este de la isla, en la playa. Calles parejas, una llegó a tener trescientos metros. Casas suficientes, morada, fortaleza y almacen a un tiempo. "Probablemente debido a la falta de leña, los cubagüenses no utilizaban generalmente la técnica tradicional de cal y piedra, el calicanto; hicieron sus casas de barro y piedra. Utilizaron la técnica de la caña amarga. Así, las excavaciones han descubierto muros de argamasa y tapias encalada, elaboradas con caña revestida de un material hecho a base de moluscos triturados que servía de cal y que luego era mezclado con arena". Los techos fueron de platabanda, sostenido por vigas con revestimiento de caña amarga, como asimismo describe el historiador Enrique Otte. La primera casa labrada en piedra fue construida por el rico vecino Pedro Barrionuevo en 1526. Después vendría la del poderoso alcalde y caudillo local Pedro Ortiz de Matienzo. El barrio de mayor lujo estuvo en la costa sur de la isla. El convento de San Francisco, la iglesia mayor, la ermita de Nuestra Señora de la Concepción en las afueras, y las casas del cabildo fueron edificaciones públicas de importancia, aunque menos que las propias casas particulares. Las calles pavimentadas, el tráfico constante, una población numerosa, que alcanza a 223 vecinos en 1528, más los indios, negros y traficantes, una vida espiritual e incluso literaria, hicieron de Nueva Cádiz una ciudad en toda la significación española de la palabra en el siglo XVI. Llegó a tener más de mil habitantes.

La ciudad de Nueva Cádiz de Cubagua, la primera en su tiempo, fundamenta su existencia en la explotación de las perlas. Una explotación regimentada por las ordenanzas, pero técnicamente desastrosa. La Corona recibía una quinta parte como derechos (el quinto real). Dice Otte a este respecto: "El quinto sirve para reflejar la evolución de la producción de perlas. Esta corresponde, más o menos, al desarrollo del núcleo urbano de Cubagua, tal como lo atestiguan las fuentes. De una media de cien marcos anuales durante los años 1513 a 1520, el quinto sube, en 1521, a más de doscientos, para alcanzar durante los años 1522 a 1526 una media de más de 700 anuales. El cenit se consigue en 1527, con un quinto superior a los 1200 marcos. El descenso fue inmediato, con una media de 600 durante los años 1528 a 1531, algo más de 300 marcos en 1531, una media de 200 durante los años 1533 a 1536 y quintos inferiores a los 100 marcos entre 1537 y 1540. Una inmensa producción de perlas, que sirvió para sostener la explotación, mantener funcionarios, dar dividendos a los "canoeros" o dueños de la explotación, mantener funcionarios, dar renta al Estado y alimentar el lujo de los poderosos. La política utilizó la renta de las perlas de Cubagua para asegurar el poder imperial de Carlos V. Los collares y adornos de doña Leonor, hermana de don Carlos, reina de Portugal, como esposa que era de Manuel I, y los de doña Isabel de Portugal, que casa con el Emperador en 1526, muestran la afición las perlas y la dignidad que adquieren. Tiziano las pinta cuidadosamente en el retrato que hace a Isabel.

Cuando las perlas se agoten en Cubagua, se buscarán en el cabo de la Vela, primero, y en las aguas de Margarita después. Durante un siglo, 1510-1620, desempeñaran un gran papel en el proceso de asentamiento de las ciudades y provincias que andando el tiempo formarán al país venezolano. La decadencia de la ciudad comienza en 1538, cuando el grupo principal de empresarios, encabezado por las autoridades locales, se muda a la Guajira para establecer allá una nueva ranchería. El agotamiento de los ostiales de Cubagua es el motivo principal de la desaparición de los vecinos, que abandonan sus casas para marchase también a Margarita. En noviembre de 1541, un maremoto destruye a Nueva Cádiz; en julio de 1543, cinco naves corsarias saquean lo que queda en pie y en ruinas. En 1544, un oidor de la Real Audiencia de Santo Domingo informa al Consejo de Indias y al rey: "ya no hay Cubagua". Un vecino de la ciudad, el poeta Jorge de Herrera, escribirá el epitafio, según testimonio de Juan de Castellanos:

Aquí fue pueblo plantado

cuyo prospero partido,

voló por lo más subido,

más apenas levantado

cuando del todo caído.

Misiones y fortaleza e Cumaná: Entre 12514 y 1515, misioneros franciscanos y dominicos fundan sus casas en el oriente, los primeros, cerca de la actual ciudad Cumaná , y los segundos, en el sitio de Chichiriviche, unas diez leguas al Oeste. En 1521, fray Bartolomé de Las Casas (1474-1566), el fogoso historiador, y defensor por antonomasia de los indios, intenta establecer una colonia para poblar la tierra. Pero esos ensayos evangelizadores terminan, en 1520 el de los dominicos, en 1522 el de los franciscanos, y fracasa el experimento del padre Las Casas. Un levantamiento indígena arrasa con todo e intenta avanzar a Cubagua, que debe montar su defensa; y lo hace propiciando una expedición de castigo y haciendo construir una fortaleza en la desembocadura del río Manzanares que le asegure el agua, la leña, los esclavos y otros bastimentos.

La expedición de castigo a los indios de Cumaná la encabeza el capitán Gonzalo de Ocampo, quien la ejecuta eficazmente, implacable. Construyó la fortaleza, donde se mantiene una pequeña guarnición de soldados, nunca más de ocho, reforzados por los que permanecen en Cubagua para proteger la ciudad, cincuenta bien armados. Otro enviado de Santo Domingo, Jácome Castellón, es nombrado alcaide de la fortaleza de Cumaná, que se construye firmemente entre 1522 y 1523. El 1de septiembre de 1530 fue destruida la fortaleza —protección contra indios, amparo de Nueva Cádiz— por un terremoto que se sintió también en Cubagua. Reconstruida en 1537, quedó bajo la jurisdicción neogranadina. Se abandonará cuando desaparezca la ciudad isleña. Así quedó totalmente despoblada la tierra cumanesa desde 1540 hasta cuando se funde la que será capital de la provincia, sólo en 1561.

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