El colombiano Francisco de Paula Santander hace se arriesgue la independencia lograda en la región
El 6 de agosto de 1824, cuando ya se planificaba la campaña que llevaría a la victoria de Ayacucho, Santander le comunica a Bolívar que el Congreso le ha quitado las facultades extraordinarias de las que estaba investido y ha sido relevado del mando del ejército colombiano. Bolívar le contesta el 10 de noviembre que él había renunciado a esas facultades "y voy a escribir a todo el mundo acusando a usted de que la ha ocultado contra mi voluntad". A raíz de aquella decisión Bolívar encomienda a Sucre el cargo de general en jefe de las tropas de Colombia y el 9 de diciembre de 1824 obtiene la decisiva victoria en Ayacucho. Hacía ya algunos meses que Santander fraguaba una nefasta conspiración para golpear a la cúpula del ejército libertador, formado casi todo por venezolanos, que terminaría por desintegrar a la Gran Colombia. Para ello Santander ha conseguido la víctima propicia en la persona del coronel venezolano Leonardo Infante, quien se había distinguido en numerosas batallas y se había residenciado en Bogotá luego de casarse. Infante fue acusado de la muerte del teniente Francisco Perdomo ocurrida el 24 de julio de 1824. En el juicio, sin garantías para el acusado y sin evidencias fehacientes, Infante fue condenado a muerte y fusilado el 25 de marzo de 1825. Entre sus juzgadores estaban Vicente Azuero y Francisco Soto, quienes siguiendo instrucciones de Santander orquestaban una ruptura la ruptura con Venezuela.
El 30 de marzo de 1825 Páez fue separado del gobierno de Venezuela y se le ordenó presentarse en Bogotá para ser juzgado por el Congreso. Páez fue alertado del procedimiento contra Infante y de la actitud anti venezolana de la cúpula santanderistas y no acude al llamado. Por el contrario, una sublevación en Valencia lo ratificó como jefe militar, catapultando la crisis que haría volver a Bolívar dando al traste con el proyecto de una Confederación que uniese la Gran Colombia con Perú y la recién fundada Bolivia. Santander conspiró abiertamente por el fracaso del Congreso Anfictiónico de Panamá, instalado el 22 de junio de 1826 a instancias de Bolívar para unir a toda la América hispana en una sola confederación. El plan de Bolívar era muy claro, excluir a Estados Unidos de América, por considerarlo un enemigo potencial. Contrariando a Bolívar y hacerlo rabiar, Santander le comunica: "he creído muy conveniente instar a los Estados Unidos a la Augusta Asamblea de Panamá en la firme convicción de que nuestros íntimos aliados no dejarán de ver con satisfacción el tomar parte en sus deliberaciones de un interés común a unos amigos tan sinceros e ilustrados".
Como era fácil predecir, el Congreso de Panamá fue un fracaso rotundo. Bolívar comete el error de, "con amplia y generosa franqueza" comentar a Santander, en carta del 7 de mayo de 1826, la posibilidad de una confederación con Perú y Bolivia. Claro, en esta perspectiva más amplia, la figura que descollaría para ser escogido como vicepresidente de la Gran Colombia sería el Mariscal Sucre y no Santander.
